22 Nisan 2019 Pazartesi

Çiğdem Gelegen

Işık uygulaması yoluyla Alzheimer hastalığına özgü beta amiloid plağı yükünün azaltılması

Alzheimer hastalığı kognitif işlevlerde dereceli bir azalma ile kendini gösteren ilerleyici nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalığın temel özelliği olan kognitif işlevlerde bozulma beyinde bu işlevlerin yerine getirilmesinden sorumlu farklı bölgelerde beta amiloid proteininden oluşan plakların birikimine bağlı olarak gelişir. Beta amiloid proteininden oluşan plakların sinir hücreleri üzerine nörotoksik etkilerinin olması ve söz konusu etkilerin hastalık patogenezinde temel bir rol oynamalarından dolayı birçok laboratuar söz konusu plakların oluşum mekanizmaları ve beyin dokularının söz konusu plaklardan nasıl temizlenebileceği üzerine çalışmalar yürütmüştür. Bu çalışmalarda ya beyinde amiloid beta plağının üretimini azaltmak ya da oluşan plakların beyinden temizlenmesinde kullanmak üzere, bu plakların temel bileşeni oluşan amiloid beta proteinlerini tanıyıp bu proteinlere bağlanacak antikorlar geliştirilmesi temelli stratejiler denenmiştir.

Beta amiloid plakları oluşumunda rol alan enzim işlevini baskılamak gibi plak oluşumunun farklı aşamalarını etkileyerek bu plakların oluşumunu engelledikleri gösterilen birkaç madde (tramiprosate, tarenflurbil ve semagacestat) Üçüncü Evre klinik denemelere kadar gelmiş ancak bu denemelerde söz konusu maddelerin amiloid beta plaklarının oluşumunu azaltmada etkili olmadıkları gözlendiği için bu maddeler ile çalışmalara son verilmiştir. Benzer şekilde klinik öncesi çalışmalarda beyin dokusunda biriken plaklara bağlanarak dokudaki plak seviyesini azalttığı gösterilen, bir antikor molekülü olan Bapineuzumab üzerine 2014 yılında yürütülen Üçüncü Evre klinik çalışmasında söz konusu antikorun Alzheimer hastalarında klinik olarak olumlu bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Dolayısıyla Alzheimer hastalığı tedavisi, hastalığın temel patolojisi olan asetil kolin maddesi eksikliğini geçici olarak gidermek üzere kullanılan Rivastigmin gibi ilaçlarla sınırlı kalmıştır.

Ağustos 2018 tarihinde ‘’Nature Protocols’’ dergisinde yayınlanan bir çalışmada bir saat süresince 40 hertz frekansta beyaz ışık uygulamak yoluyla beyinlerinde yüksek miktarda beta amiloid plakları olan hayvanlarda beynin bağışıklık sistemini aktifleştirerek plak sayısının azaltıldığı gösterilmiştir. Vücudumuzun temel bağışıklık sistemi hücreleri olan B ve T hücreleri antikor ya da diğer bazı moleküller üretmek ya da makrofajlar gibi zararlı maddeleri yutmak yoluyla bizleri farklı hastalıkların tahrip edici etkilerinden korurlar. Bu hücrelere benzer bir şekilde, beynimizin bağışıklık sistemi hücreleri olan ve ‘’mikroglia’’ olarak adlandırılan hücreler sadece beyin dokusunda konumlanır ve beyin dokumuzu farklı hastalıklar ile patojenlerin yıkımlayıcı etkilerinden korurlar. Mikroglia hücreleri beynin farklı dönemlerinde farklı biçimlerde bulunur ve zararlı bir maddeye karşı savaşmak üzere aktif hale geldiklerinde maddeyi yutmaya hazır bir biçim alırlar (aynı vücudumuzda konumlanan ve bakterileri yutan makrofaj hücreleri gibi). Farede görsel korteks bölgesine bir saat süreyle 40 Hertz frekansta ışık uygulamak yoluyla bu bölgede 40 hertz seviyesinde aktiflik gösteren gama dalgalarının oluşumu teşvik edilir ve bu dalgalar mikroglia hücrelerinin biçim değiştirerek yutmaya hazır aktif hücrelere dönüşmelerini sağlar. Aktifleşen mikroglialar hayvanın beyninde yer alan amiloid beta plaklarını makrofajların bakterileri yuttuğu gibi yutarak beyinde plak sayısının azalmasına neden olurlar.  

Hayvan modellerinde plak sayısını azaltmak yoluyla Alzheimer bulgularının zayıflamasına neden olduğu gösterilen bu uygulamanın insanlarda da etkili olması halinde Alzheimer hastalığının radikal tedavisinde yeni bir adım atılmış olacaktır. Beyaz ışık kullanılmasından dolayı mikroglia aktifleştirilmesine kullanılan bu yöntemin sinir sistemi hücrelerine herhangi bir zararlı etkisi yoktur ve bu da bu yöntemin önemli bir avantajıdır. Öte yandan bu uygulamada beyaz ışık farede görsel korteks bölgesine uygulanmış olup bu ışığın görsel korteks dışındaki diğer bölgelere uygulanmasında benzer şekilde 40 hertz gama dalgaları oluşumu ve takibinde mikroglia aktivasyonuna neden olup olmadığı test edilmemiştir ve bu da çalışmaya ilişkin önemli bir sınırlamadır. Ek olarak, bu uygulama fare dışında bir model hayvanda denenmemiş olup bu da uygulamaya ilişkin bir diğer sınırlamadır.

Bütün bunlara rağmen, çalışmanın çok yakın geçmişte yayınlandığını da göz önünde bulundurursak söz konusu çalışmanın Alzheimer tedavisinde yeni bir adım atma potansiyeli vardır. Konu üzerine çalışan araştırıcıların söz konusu sınırlamaları ele alacakları yeni çalışmalar yürüteceklerini ve bu çalışmalarla tamamen güvenilir, invazif olmayan bu uygulamanın Üçüncü Evre çalışma aşamasına kadar getirilmesini ümit ediyoruz.

Kaynak: Noninvasive 40-Hz light flicker to recruit microglia and reduce amyloid beta load. Singer AC, Martorell AJ, Douglas JM, Abdurrob F, Attokaren MK, Tipton J, Mathys H, Adaikkan C, Tsai LH. Nat Protoc. 2018 Aug;13(8):1850-1868.